Rok 2014 – Opinia Grupy Ekspertów nt. skuteczności szczepień ochronny przeciwko Streptococcus pneumoniae

Opinia Grupy Ekspertów na temat skuteczności
szczepień ochronnych przeciwko
Streptococcus pneumoniae

AUTORZY DOKUMENTU

prof. dr hab. med. Teresa Jackowska

Przewodnicząca Grupy Ekspertów na rzecz Programu Szczepień Ochronnych w Polsce, Kierownik Kliniki Pediatrii CMKP, Ordynator Klinicznego Oddziału Pediatrycznego w Szpitalu Bielańskim w Warszawie, Członek Pediatrycznego Zespołu Ekspertów ds. Programu Szczepień Ochronnych przy Ministrze Zdrowia, Członek Zarządu Polskiego Towarzystwa Pediatrycznego, Przewodnicząca Oddziału Warszawskiego Polskiego Towarzystwa Pediatrycznego

prof. dr hab. med. Maria Katarzyna Borszewska-Kornacka

Kierownik Kliniki Neonatologii i Intensywnej Terapii Noworodka Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, Prezes Polskiego Towarzystwa Neonatologicznego

prof. dr hab. med. Ewa Bernatowska

Zastępca Prezesa i Członek Zarządu Polskiego Towarzystwa Immunologii Doświadczalnej i Klinicznej, Zastępca Przewodniczącej Pediatrycznego Zespołu Ekspertów ds. Programu Szczepień Ochronnych przy Ministrze Zdrowia, Ekspert WHO (at hoc), Światowy Komitet Doradczy ds. Bezpieczeństwa Szczepień WHO w Genewie, Kierownik Kliniki Immunologii w Instytucie „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

Jerzy Gryglewicz

Ekspert ochrony zdrowia, Uczelnia Łazarskiego

Sabina Szafraniec

Prezes Zarządu Stowarzyszenia Parasol Dla Życia

Redakcja merytoryczna

prof. dr hab. med. Teresa Jackowska

Stowarzyszenie Parasol Dla Życia powołało Grupę Ekspertów na rzecz Programu Szczepień Ochronnych w Polsce, której celem jest dążenie do zapewnienia dla całej populacji dzieci równego dostępu do szczepień przeciwko pneumokokom.

Mając na uwadze bieżącą sytuację – szczepienia przeciwko pneumokokom nie zostały wprowadzone do obowiązkowego Programu Szczepień Ochronnych na 2014 rok jako powszechne dla wszystkich dzieci oraz rozważanie przez Ministerstwo Zdrowia wprowadzenia na listę refundacyjną szczepionki przeciwko pneumokokom – Grupa Ekspertów opracowała Opinię na temat skuteczności szczepień ochronnych przeciwko Streptococcus pneumoniae, którą niniejszym przedkłada.

Dokument zawiera propozycje rozwiązań mające na celu zwiększenie dostępu do szczepionek przeciwko pneumokokom gwarantując ich najwyższą skuteczność terapeutyczną.

 

prof. Teresa Jackowska

Przewodnicząca Grupy Ekspertów na rzecz Programu Szczepień Ochronnych w Polsce

 

Sabina Szafraniec

Prezes Zarządu Stowarzyszenia Parasol Dla Życia

 

Epidemiologia

Zakażenia wywoływane przez Streptococcus pneumoniae (dwoinkę zapalenia płuc, pneumokoki) są główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności na świecie. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) w roku 2008 drobnoustrój ten odpowiadał za około 476 000 (333 000-529 000) u dzieci poniżej 5. roku życia. Najwięcej zachorowań i zgonów występuje w skrajnych grupach wiekowych, tzn. u dzieci poniżej 2. roku życia i osób powyżej 65. roku życia1.

Szacunkowe dane w Polsce z 2010 roku pokazują, iż rocznie w naszym kraju zapada na inwazyjną chorobę pneumokokową 25 razy więcej dzieci w porównaniu z danymi z badania przeprowadzonego w latach 2003-2004, tj. od 11 666 do 14 565 dzieci, z których od 28 do 71 umiera2.

W Europie pneumokoki są najczęstszą przyczyną pozaszpitalnego zapalenia płuc o etiologii bakteryjnej u dorosłych. Do chorób inwazyjnych wywoływanych przez pneumokoki należą m.in.: zapalenie płuc z bakteriemią, posocznica i zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (ZOMR) i są one określane mianem inwazyjnej choroby pneumokokowej (IChP). Zapadalność na IChP w Europie waha się od 10 do 100 przypadków na 100 000 mieszkańców. Drobnoustroje te mogą odpowiadać również za łagodniejsze postacie zakażeń, które występują nieporównywalnie częściej niż IChP, takie jak: zapalenie ucha środkowego, zatok, oskrzeli czy zapalenie płuc przebiegające bez bakteriemii3.

Poważnym i nadal narastającym problemem, ze względu na ograniczone możliwości terapeutyczne, jest oporność pneumokoków na antybiotyki. Do niedawna była to głównie oporność na penicylinę, jednak obecnie coraz częściej za zakażenia odpowiadają szczepy wielooporne, u których oporności na penicylinę towarzyszyć może oporność na cefalosporyny (nawet 3. generacji), tetracykliny, makrolidy, linkozamidy, kotrimoksazol, chloramfenikol i fluorochinolony3.

Głównym czynnikiem zjadliwości szczepów Streptococcus pneumoniae jest otoczka wielocukrowa, występująca prawie we wszystkich izolatach. Jej budowa, a co za tym idzie również właściwości antygenowe, są przedmiotem nieustających badań, ponieważ przeciwciała przeciw wielocukrom otoczki nadają odporność na zakażenia wywoływane przez pneumokoki o serotypach zawartych w szczepionce4.

Wyróżnia się ponad 90 typów serologicznych pneumokoków, co obecnie nie pozwala na stworzenie jednej wielocukrowej, uniwersalnej szczepionki przeciw zakażeniom wywoływanym przez te bakterie. Jednak monitorowanie zakażeń pneumokokowych prowadzone w Stanach Zjednoczonych wykazało, że za około 80% zakażeń inwazyjnych u dzieci poniżej 5. roku życia odpowiadały izolaty siedmiu serotypów. Pozwoliło to na stworzenie 7-walentnej szczepionki koniugowanej (PCV7), skutecznej przeciw zakażeniom wywoływanym przez izolaty o serotypach 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F i 23F4.

Badania w innych krajach oraz zmieniająca się epidemiologia zakażeń pneumokokowych dowiodły, że aby szczepionka mogła być powszechnie wykorzystywana, jej skład musi zostać poszerzony o antygeny kolejnych serotypów. W ten sposób powstały szczepionki:

  • 10-walentna (PCV10, zawierająca dodatkowo w stosunku do PCV7 antygeny: 1, 5 i 7F),
  • 13-walentna (PCV13, zawierająca oprócz antygenów zawartych w PCV10 również: 3, 6A i 19A).

Ze względu na fakt, że epidemiologia zakażeń pneumokokowych w różnych regionach świata jest odmienna i podlega dynamicznym zmianom w czasie, konieczne jest ciągłe monitorowanie inwazyjnych zakażeń pneumokokowych3.

Prace kliniczne w Polsce

Na podstawie danych Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Diagnostyki Bakteryjnych Zakażeń Ośrodkowego Układu Nerwowego (KOROUN), opublikowanych 31.03.2014, opracowano charakterystykę inwazyjnej choroby pneumokokowej w Polsce w latach 2009-2013 (http://koroun.edu.pl/pdf/ICHP1203.pdf).

Badaniem objęto wszystkie inwazyjne izolaty Streptoccocus pneumoniae zebrane przez KOROUN do 2013 roku. Izolaty identyfikowano i serotypowano rutynowymi metodami. Na podstawie zbadanych 300 próbek najwyższą zapadalność na IChP zanotowano u dzieci poniżej 1. roku życia, która wynosiła 4,65/100 000. U dzieci 0-23 miesiące zapadalność wynosiła 3,85/100 000, a u dzieci 0-59 miesiące – 2,99/100 000. W wykrywalności IChP u dzieci poniżej 5 roku życia w Polsce (2012-2013) zaznaczyły się również znaczne różnice pomiędzy województwami (najwyższe w województwie mazowieckim), co świadczy o znacznym niedoszacowaniu danych.

W 2013 roku wskaźnik śmiertelności (CFR) był najwyższy w grupie 75+ i wynosił ponad 60%. Za zgony odpowiedzialne było 65,6% serotypy izolatów znajdujących się w szczepionce PCV13, a tylko 40,6% w szczepionce PCV10 we wszystkich grupach wiekowych.

Pokrycie szczepionkowe u dzieci poniżej 5. roku życia w Polsce wskazuje, że 82,4% wykrytych serotypów pneumokoka w latach 2009-2013 znajduje się w szczepionce trzynastowalentnej (PCV13), a tylko 63,6% w szczepionce dziesięciowalentnej (PCV10). W tym samym okresie, u dzieci < 2. rż. pokrycie szczepionkowe wynosiło 81,6% dla szczepionki PCV13 i 63,1% dla szczepionki PCV10. Analiza 254 izolatów pneumokoka w latach 2008-2012 również potwierdza przewagę szczepionki trzynastowalentnej (odpowiednio pokrycie szczepionkowe u dzieci poniżej 5. roku życia wyniosło 83,1% dla szczepionki PCV13 i 67,3% dla PCV10). W latach 2008-2012 przebadano 139 izolatów u dzieci poniżej 2. roku życia i wykazano jeszcze większe różnice (odpowiednio dla szczepionki PCV13 – 81,3%, a dla PCV10 – 63,3%). W 2013 roku u dzieci poniżej 5. roku życia pokrycie szczepionkowe pneumokoków niewrażliwych na penicylinę (MIC > 0,06mg/L) dla szczepionki PCV13 wynosiło 94,7%, gdy dla szczepionki PCV10 – 52,6%, co oznacza, że u prawie co czwartego dziecka, które zachorowało na IChP szczepionego PCV10, penicylina była nieskuteczna. Analogicznie było w przypadku erytromycyny. Podobne są wyniki we wszystkich grupach wiekowych, potwierdzające pokrycie szczepionkowe pneumokoków niewrażliwych na penicylinę (MIC > 0,06mg/L) dla szczepionki PCV13 – 96,6%, a dla PCV10 tylko 70,7%.

Wydaje się zatem, że najlepszym sposobem ograniczenia zachorowalności i śmiertelności, które są związane z zakażeniami wywoływanymi przez pneumokoki, jest wprowadzenie w Polsce masowych szczepień przeciw temu drobnoustrojowi.

Zgodnie z rekomendacjami WHO z 2012 roku1, wybór szczepionki powinien być oparty na:

  • aktualnej sytuacji epidemiologicznej,
  • dystrybucji serotypów powodujących zakażenia inwazyjne w poszczególnych grupach wiekowych,
  • zapadalności na IChP w poszczególnych grupach wiekowych,
  • danych farmakoekonomicznych.

W Polsce dysponujemy danymi o skuteczności klinicznej szczepień w Kielcach, które były pierwszym miastem, gdzie samorząd od wielu lat przeznacza środki na szczepienia przeciwko zakażeniom pneumokokowym oraz może pochwalić się spektakularnymi wynikami w zakresie poprawy stanu zdrowia swoich mieszkańców. Analiza przyczyn hospitalizacji, w tym mieście w okresie przed i po wprowadzeniu szczepień, wykazała znaczące zmniejszenie hospitalizacji już w pierwszym roku od wprowadzenia szczepień przeciw pneumokokom z powodu zapalenia płuc, szczególnie w grupie najmłodszych dzieci aż o 60%5. Dodatkowo w 2010 roku zaobserwowano dalszy, znaczący spadek zapadalności na zapalenie płuc wśród dzieci < 2. rż. wynoszący 82,9%. Zaobserwowano także zjawisko odporności zbiorowiskowej polegające na spadku zapadalności na zapalenia płuc w populacji nieszczepionej > 65. rż. o 43,5%6.

Ponadto, badanie przeprowadzone w 2013 roku wykazało, że jedynie 6,5% dzieci zaszczepionych PCV13 w Kielcach jest nosicielami opornych na penicylinę szczepów pneumokoka. Natomiast w populacji nieszczepionej (Ostrowiec Świętokrzyski), nosicielstwo tych szczepów wynosi aż 50%7.

Przykład Kielc jest potwierdzeniem faktu, iż szczepienia całej populacji to jedyna skuteczna prewencja z epidemiologicznego punktu widzenia, jak też z punktu widzenia zdrowia publicznego6.

 wykres1

Pokrycie szczepionkowe u dzieci < 5. rż., Polska, 2009-2013 (n=261) 8

wykres2

Pokrycie szczepionkowe u dzieci < 2 rż. (n=141) i < 5 rż. (n=261), Polska, 2009-2013 8

 

Właściwości szczepionek skoniugowanych

Cecha szczepionki PCV10 PCV13
Wskazania do stosowania: czynne uodpornienie przeciwko 1. Inwazyjnej chorobie
pneumokokowej2. Zapaleniu płuc
3. Ostremu zapaleniu ucha
środkowego9wywołanym przez bakterie Streptococcus pneumoniae
1. Inwazyjnej chorobie
pneumokokowej2. Zapaleniu płuc3. Ostremu zapaleniu ucha
środkowego10

wywołanym przez bakterie Streptococcus pneumoniae

Grupa docelowa Rejestracja do 5 roku życia (rż.) 9

 

Rejestracja do 17 rż. 10

Czynne uodpornienie przeciwko chorobie inwazyjnej wywołanej przez bakterie Streptococcus pneumoniae u dorosłych w wieku ≥ 18 lat i osób w podeszłym wieku10

Liczba serotypów 10 serotypów Streptococcus pneumoniae9
Dodatkowe 3 serotypy w porównaniu do PCV7: 1, 5, 7F9
13 serotypów Streptococcus pneumoniae10
Dodatkowe 3 serotypy w porównaniu do PCV10: 3, 6A i 19A10
Pokrycie szczepionkowe w Polsce u dzieci < 5 rż. 0-2 rż. – pokrycie 63,1%8
0-5 rż. – pokrycie 63,6%8
0-2 rż. – pokrycie 81,6%8
0-5 rż. – pokrycie 82,4%8
Stosowanie w ramach powszechnych szczepień – schemat dawkowania Rejestracja schematu 2+1 w przypadku szczepień populacyjnych9 Rejestracja schematu 2+1 w przypadku szczepień populacyjnych 10
Białka nośnikowe wyzwalające odpowiedź u dzieci poniżej 2 rż. Białka nośnikowe – toksoid tężcowy, toksoid błoniczy
i białko D9
Białka nośnikowe – toksoid błoniczy10
Przejście pomiędzy szczepionkami Brak kompatybilności z PCV7, brak badań porównawczych head-to-head obu szczepionek. Brak możliwości przejścia z PCV10 na PCV13 na każdym etapie schematu szczepienia.

Możliwość podania 1 dawki uzupełniającej szczepionki PCV10 u dzieci, które otrzymały 3 dawki PCV79

Możliwość przejścia z PCV7 na PCV13 na każdym etapie schematu szczepienia10.
U niemowląt i dzieci, które rozpoczęły cykl szczepienia PCV7, można zmienić szczepionkę na każdym etapie schematu szczepienia. Wystarczy jedna dawka szczepionki PCV13, aby dziecko było chronione przed 6 dodatkowymi serotypami 11
Cecha szczepionki PCV10 PCV13
Skuteczność kliniczna i w praktyce Szczepionka zarejestrowana w oparciu o badania porównania odpowiedzi immunologicznej ze szczepionką PCV79

 

Skuteczność w praktyce:

1.    Spadek zapadalności na IChP w porównaniu do szczepienia PCV7 (schemat 2+1) 12. Dane pochodzą z Quebecku, gdzie latem 2009 r. nastąpiło przejście z PCV7 na PCV10, a pomiędzy czerwcem i grudniem 2010 r. z PCV10 na PCV13 z powodu gwałtownie rosnącej liczby przypadków IChP wywołanej przez serotyp 19A13

2.    Redukcja hospitalizacji z powodu zapalenia płuc w grupie wiekowej 2-24 mż.,
(od 23,3% do 28,7%)14

Nie badano czynnika etiologicznego zapalenia płuc, nie ma informacji na temat skuteczności wobec serotypów szczepionkowych

3.    100% skuteczność w zapobieganiu IChP w schemacie 3+1 i 92% skuteczność w schemacie 2+1 w Finlandii (badanie FinIP) 9

Szczepionka zarejestrowana w oparciu o badania porównania odpowiedzi immunologicznej ze szczepionką PCV710

Skuteczność w praktyce:

1.    Redukcja zapadalności na IChP (schemat 2+1)15

2.    Redukcja zapadalności na IChP serotypów 19A i 7F (schemat 2+1) 15

3.    Wpływ na nosicielstwo:

– redukcja nosicielstwa serotypów 19A, 6C i 7F u dzieci z OZUŚ (schemat 2+1) 10,16

– redukcja nosicielstwa

serotypów 1, 6A, 6C, 7F i 19A10

4.    73% redukcja zapadalności na IChP, 65% redukcja zapadalności na IChP (serotypy szczepionkowe), 91% redukcja zapadalności na IChP (serotypy nieszczepionkowe). Od momentu rozpoczęcia badania (2009, badanie III-fazy) nie odnotowano ani jednego przypadku braku skuteczności PCV13 u dzieci, które otrzymały ≥1 dawkę szczepionki17

5.    42% spadek hospitalizacji z powodu IChP, 53% spadek hospitalizacji z powodu IChP w grupie < 24 mż., redukcja przypadków IChP wywołanych przez serotypy 19A (58%), 7F (54%) i 3 (68%)18

6.    55% (z 17,09 do 7,7/100 tys.) spadek zapadalności na IChP wśród dzieci < 5 rż. w porównaniu z okresem, w którym szczepiono PCV7 w Madrycie, głównie na skutek istotnego spadku zapadalności na IChP wywołaną przez serotypy 1, 5 i 19A 19

7.    Redukcja nosicielstwa serotypów Streptococcus pneumoniae opornych na penicylinę u dzieci < 5 rż. 6,5% (Kielce, populacja dzieci szczepiona PCV13 vs 50% Ostrowiec Świętokrzyski, populacja nieszczepiona PCV13) 7

Cecha szczepionki PCV10 PCV13
Klasa terapeutyczna wg WHO Grupa farmakoterapeutyczna: szczepionki przeciw pneumokokowe, inna niż PCV7

kod ATC: J07AL529

Grupa farmakoterapeutyczna: szczepionki przeciw pneumokokowe, taka sama jak PCV7

kod ATC: J07AL0210

Powstawanie tzw. pamięci immunologicznej Powstaje pamięć immunologiczna, długotrwała ochrona9 Powstaje pamięć immunologiczna, długotrwała ochrona10
Stosowanie w grupach ryzyka Badania immunogenności i bezpieczeństwa
u wcześniaków9
Badania immunogenności i bezpieczeństwa u wcześniaków, dorosłych zakażonych HIV i dzieci i młodzieży z niedokrwistością sierpowatą10

Rekomendacje ACIP oraz PZE ds. PSO przy MZ – szczepienie dzieci z grup ryzyka IChP preparatem PCV1311

Efekt populacyjny Brak udowodnionego efektu populacyjnego Efekt populacyjny został udowodniony, zarówno w schemacie 3+1, jak i 2+1

Rekomendacje Grupy Ekspertów

Grupa Ekspertów na rzecz Programu Szczepień Ochronnych w Polsce rekomenduje,
na podstawie wyników badań KOROUN w polskiej populacji i danych z Kielc, wprowadzenie szczepień przeciwko pneumokokom u wszystkich dzieci poniżej 2 roku życia. W przypadku ewentualnej decyzji Ministra Zdrowia o objęciu refundacją szczepionek przeciwko pneumokokom, rekomendujemy utworzenie dla szczepionki
10-walentnej i 13-walentnej oddzielnych grup limitowych. Wyniki badań potwierdzają wyższą skuteczność terapeutyczną szczepionki 13-walentnej nad 10-walentną. Rozwiązanie takie zapewni zwiększenie dostępności do skutecznej profilaktyki, szczególnie dla szczepionki o wyższej skuteczności terapeutycznej.

 

Piśmiennictwo:

  1. Pneumococcal vaccines – WHO position paper – 2012 6 April 2012, 87th year / 6 avril 2012, 87e année No. 14, 2012, 87, 129–144; http://www.who.int/wer/2012/wer8714.pdf; data odwiedzin strony 11.12.2013 r.
  2. Bernatowska E., Streptococcus pneumoniae, Szczepienia Ochronne, Warszawa 2010 r.
  3. Skoczyńska A. i wsp., Inwazyjna choroba pneumokokowa w Polsce w roku 2010, Pol. Merk. Lek., 2011, XXXI, 182, 80
  4. Durbin WJ i wsp. DOI: 10.1542/pir.25-12-418 Pediatr. Rev. 2004;25;418-424
  5. Patrzałek M., Albrecht P., Sobczyński M., Significant decline In pneumonia admission rate after the introduction of routine 2+1 doses Schedule heptavalent pneumococcal conjugate vaccine (PCV7) In children under 5 years of age In Kielce, Poland. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010; 29 (7): 787-92
  6. Indirect population impact of universal PCV7 vaccination of children in a 2 + 1 schedule on the incidence of pneumonia morbidity in Kielce, Poland. Patrzalek M., Gorynski P., Albrecht P., Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012 Nov;31(11):3023-8. doi: 10.1007/s10096-012-1656-0
  7. Grzesiowski P. et al., S. pneumoniae carriage in children immunized against pneumococci Rusing conjugate 13-valent vaccine in comparison with non-vaccinated children in Poland, poster presented at ESPID, Milan May 28-1 June, 2013
  8. koroun.edu.pl data odwiedzin strony 09.04.2014 r.
  9. Charakterystyka produktu leczniczego Synflorix®, 06.2013 r.
  10. Charakterystyka produktu leczniczego Prevenar 13®, 11.2013 r.
  11. Dobrzańska E., Bernatowska E., Grzesiowski P., Wysocki J., Wąsowska-Królikowska K., Jackowska T., Czajka H., Szenborn L., Mrukowicz J., Wytyczne Pediatrycznego Zespołu Ekspertów ds. Programu Szczepień Ochronnych dotyczące stosowania 13-walentnej koniugowanej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom – Prevenar 13, Standardy Medyczne/Pediatria 2010, T. 7, nr 1,
    31-35
  12. De Wals et al., Invasive pneumococcal diseases in birth cohorts vaccinated with PCV-7 and/or PHiD-CV in the province of Quebec, Canada, Vaccine 30 (2012) 6416-6420
  13. Demczuk W.H.B. et al., Serotype distribution of invasive Streptococcus pneumoniae in Canada during the introduction of the 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine, Can. J. Microbiol. 58: 1008–1017 (2012) doi:10.1139/W2012-073
  14. Afonso ET. et al., Effect of 10-Valent Pneumococcal Vaccine on Pneumonia among Children, Brazil, Emerg Infect Dis. 2013 Apr;19(4):589-97
  15. Miller E, et al., Effectiveness of the new serotypes in the 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine. Vaccine (2011), doi:10.1016/j.vaccine.2011.09.112
  16. Cohen R. et al., Impact of 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine on Pneumococcal Nasopharyngeal Carriage in Children With Acute Otitis Media, Pediatr Infect Dis J. 2012;31: 297–301
  17. Singleton et al., The 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine for invasive pneumococcal disease in Alaska native children: results of a clinical trial, Pediatr Infect Dis J. 2013 Mar;32(3):257-63
  18. Kaplan SL. et al., Early Trends for Invasive Pneumococcal Infections in Children After the Introduction of the 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine, Pediatr Infect Dis J. 2013 Mar;32(3):203-207
  19. Picazo J, Expanding serotype coverage in the universal pediatric vaccination calendar: short-term effects on age- and serotype- dependent incidence of invasive pneumococcal clinical presentations (Madrid, Spain), Clin Vaccine Immunol, 2013 Aug 7